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什么是氧感知通路这篇文章帮你看懂今年的诺奖成果

2019-10-07 作者:责任编辑NO。魏云龙0298

2019 年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 7 日下午 5 点 30 分发布,本年的获奖者有三位,他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研讨所的威廉·凯林( William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研讨所的彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe) 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)。

他们因在氧感知通路方面的研讨做出的奉献而获奖。以下是丁香园编译自诺贝尔奖官方网站上,关于几位科学家研讨成果的介绍。

摘要

动物需求氧气才能将食物转化为有用的能量。几个世纪以来,人们致力于研讨氧气关于机体的重要性,但人们一向搞不清楚细胞怎么习惯氧气水平的改变。

William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza,他们发现了能够调理基因活性以应对不同氧气浓度改变的分子机制。

本年诺贝尔奖取得者开创性的发现,提醒了生命中最重要的习惯进程之一的机制。他们为咱们了解氧气水平怎么影响细胞代谢和生理功用奠定了根底。

他们的发现也为医治贫血、癌症和许多其他疾病的新方法奠定了根底。

氧气:初登舞台

氧气约占地球大气层的五分之一,对动物生命至关重要:简直一切动物细胞中的线粒体都会运用氧气,将食物转化为有用的能量。

Otto Warburg 是 1931 年诺贝尔生理学或医学奖的取得者,他提醒了这种转化是有酶参加促进的进程。

机体逐步进化出保证向安排和细胞充沛供氧的机制。颈动脉体与颈部两边的大血管相邻,包含了专门感应血液中氧气水平的细胞。1938 年,Corneille Heymans 取得的诺贝尔生理学或医学奖,便是奖赏他发现了颈动脉体和主动脉体感知血氧水平并经过神经中枢调理呼吸频率的效果。

HIF:进入视界

除了颈动脉体能够应对低氧水平(低氧)进行快速调理外,还有其他一些根本的生理习惯性。对缺氧的首要生理反响是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,这会影响红细胞生成。激素操控红细胞生成的重要性,在 20 世纪初就已为人所知,可是这种进程怎么由氧气浓度操控,依然是个谜。

Gregg Semenza 研讨了 EPO 基因,以及怎么依据氧气浓度来调理它。经过运用基因润饰的小鼠,显现坐落 EPO 基因周围的特定 DNA 片段介导了细胞对缺氧的反响。Sir Peter Ratcliffe 还研讨了 EPO 基因的氧气依赖性调理。

两个研讨小组都发现,简直一切安排中都存在氧传感机制,而不只存在于一般发作 EPO 的肾细胞中。这些重要发现标明,该机制在许多不同的细胞类型中是通用的,并且都具有用果。

Semenza 期望确认介导这种反响的细胞成分。在培育的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,该复合物以一种氧依赖性的方法与已判定出的 DNA 片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。

1995 年他开端了纯化 HIF 复合物的作业,随后 Semenza 宣布了部分要害研讨结果,其间包含清晰 HIF 编码基因、发现 HIF 由两种不同的 DNA 结合蛋白组成(即所谓的转录因子,现在称为 HIF-1α和 ARNT)。现在,研讨人员开端着手研讨 HIF 的其他成分以及运作机制。

VHL:意想不到的同伴

当机体里的氧浓度很高时,细胞中简直不含 HIF-1α,当机体氧浓度偏低时,HIF-1α的含量升高,这意味着它能够结兼并调理 EPO 基因以及其他具有 HIF 结合 DNA 片段的基因(图 1)。

2004 年诺贝尔化学奖得主 Aaron Ciechanover,Avram Hershko 和 Irwin Rose 发现,在正常的氧气水平下,一种小肽泛素被增加到 HIF-1α 蛋白中,这种泛素符号使得 HIF-1α 在蛋白酶体中被降解。

此外,几个研讨小组都标明,在缺氧条件下,本来被敏捷降解的 HIF-1α 一般不会被持续降解。可是,泛素怎么以氧依赖性方法结合 HIF-1α 依然是一个要害问题。

答案来自一个意想不到的方向。

Ratcliffe 与 Semenza 大约一同在探究 EPO 基因的调控,癌症研讨者 William Kaelin,Jr. 正在研讨一种遗传综合征,即 von Hippel-Lindau 病(VHL 病)。这种遗传疾病会导致遗传性 VHL 骤变的家庭罹患某些癌症的危险急剧增加。

Kaelin 的研讨结果标明,VHL 基因能够编码发作具有防备癌症发作效果的蛋白质。此外,短少功用性 VHL 基因的癌细胞会反常高水平表达低氧调理基因,可是将 VHL 基因从头引进癌细胞后,低氧调理基因表达可恢复正常水平。

这是一个重要的头绪,标明 VHL 以某种方法参加了对缺氧反响的操控。

来自几个研讨小组的其他头绪标明,VHL 是复合物的一部分。该复合物用泛素符号蛋白质,被泛素符号的蛋白质随后被蛋白酶体降解。Ratcliffe 及其研讨小组随后有一个要害发现:他们证明晰机体在正常氧浓度下降解 VHL需求经过 VHL 与 HIF-1α发作物理相互效果完成,这最终将 VHL 与 HIF-1α联络到了一同。

氧气感应机制及其作业原理

许多研讨结果都现已就位,可是依然短少对氧气水平怎么调理 VHL 和 HIF-1α之间相互效果的了解。研讨的要点区域在已知对 VHL 降解具有重要效果的 HIF-1α蛋白的特定部分,Kaelin 和 Ratcliffe 都置疑氧气感测的要害坐落该蛋白结构域的某个方位。

在 2001 年,他们在两篇一同宣布的文章中标明,在正常的氧气水平下,HIF-1α蛋白的两个特定方位会增加羟基(图 1)。这种蛋白质润饰(称为脯氨酰羟化)使 VHL 能够辨认并结合到 HIF-1α,然后解说了正常的氧气水平怎么经过对氧灵敏的酶(所谓的脯氨酰羟化酶)来操控 HIF-1α的快速降解。

Ratcliffe 等人的研讨,进一步确认了特定的脯氨酰羟化酶,并标明 HIF-1α的基因激活功用受氧气依赖性羟基化效果的调理。至此,三位诺贝尔奖取得者,现已阐明晰氧气感应机制,并展现了其作业原理。

图1:当氧水平低(低氧)时,HIF-1α被维护免于降解,积聚在细胞核中,与 ARNT 及低氧调理基因中的特定 DNA 序列(HRE)结合(1)。在正常的氧气水平下,HIF-1α被蛋白酶体敏捷降解(2)。氧气经过向 HIF-1α增加羟基(OH)来调理降解进程(3)。随后,VHL 蛋白能够辨认 HIF-1α并与之构成复合物,然后导致其以氧依赖性方法降解(4)。

氧气影响的生理和病理

因为这些诺贝尔奖取得者开创性的作业,咱们对不同的氧气水平怎么调理根本的生理进程有了更多的了解。氧感知通路使细胞能够进行推陈出新,习惯低氧水平:如剧烈运动期间的肌肉中。

与氧感知通路相关的其他习惯性进程还包含,新血管的发作和红细胞的发作。咱们的免疫系统和许多其他生理功用也能够经过氧感知通路进行微调。此外,在胎儿发育进程中,氧感知通路对操控正常的血管构成和胎盘发育,已被证明是必不可少的。

氧感知通路也是许多疾病发作的中心(图2)。例如,因为EPO 由肾脏中的细胞发作,关于操控红细胞的构成至关重要,所以缓慢肾功用衰竭的患者,一般因为 EPO 表达下降而患有严峻的贫血。

此外,氧调理机制在肿瘤发作进程中具有重要效果,运用氧气调理机制影响血管构成并重塑推陈出新,能够使癌细胞有用增殖。

在学术实验室和制药公司中也在进行一些重要的研讨,其间就包含研制能够经过激活或阻断氧气感应机制,来搅扰不同疾病状况的药物。

图2 获奖的氧感应机制在生理学中的推陈出新、免疫反响和习惯运动等都具有极其重要等效果。此外,许多病理进程也会受到影响。许多研讨室与制药公司正在不断尽力开发能够按捺或激活氧调理机制的新药,以医治贫血,癌症和其他疾病。

首发:丁香园

责任编辑:费菲、刘昱